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很多自闭症孩子表现出一种矛盾的状态:一方面他们对某些声音、光线极度敏感(感觉过载),另一方面又沉浸在自己的世界里,对别人的呼唤充耳不闻(社交回避)。
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与此同时,结果显示,VPA小鼠皮层ATP含量整体升高。作者重点观察了与社交行为密切相关的内侧前额叶皮层,电镜结果发现,VPA 小鼠突触区线粒体面积、长宽比及数量均明显增加;同时不对称突触的突触前面积、直径变大,突触囊泡密度减少,突触长度也有增加趋势,突触后结构无明显变化。
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进一步分析发现,这项研究揭示了自闭症谱系障碍(ASD)的新机制:在丙戊酸(VPA)诱导的ASD小鼠模型中,大脑皮层出现了全局蛋白质合成过度增强。整合分析发现,这种异常并非源于转录水平,而是表现为核糖体和线粒体相关基因在翻译和蛋白水平的显著上调。进一步研究证实,翻译起始因子eIF4E的过度激活是导致上述翻译组异常及线粒体功能障碍的关键原因。重要的是,在幼年时期使用药物抑制eIF4E磷酸化,能持续缓解小鼠成年后的ASD样社交缺陷和刻板行为。
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